血漿中內(nèi)皮素、一氧化氮與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

【摘要】目的：探討血漿內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）的生理作用及其水平變化與糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的關(guān)系。方法：通過翻閱近年文獻(xiàn)分析、總結(jié)、論述ET、NO在生理及病理狀態(tài)下對DR的作用。結(jié)果：ET、NO是一對重要的局部舒縮血管活性物質(zhì)，保持著動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血液中ET異常增加和（或）NO減少便可加速DR的發(fā)生發(fā)展，在DR中起著重要作用。結(jié)論：ET、NO參與DR發(fā)生發(fā)展，隨著對NO、ET及其DR關(guān)系的深入研究有希望能延緩或阻止DR的發(fā)生、發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)皮素；一氧化氮；生理作用；糖尿病視網(wǎng)膜病變

【中圖分類號(hào)】    【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A    【文章編號(hào)】     

The relationship between plasma endothelin/ nitric oxide and diabetic retinopathy 

JI Hua. Dept. of Physiology, Shandong Med. school Jinan 250002, China 

ZHUAI Xiang-juan, JI Qiang Jinan eye Hospital, China.

【Abstract:】Objective  Ditect the physiological effects and changing levels of endothelial(ET)、nitric oxide(NO)and relationship with diabetic retinopathy. Method By summarizing and analyzing recent literature, discuss the effects of ET、NO with DR. under the physiological and pathological conditions. Results ET、NO are a pair important regional systolic and diastolic blood vessel active substants and ordinally are in balance conditions when ET in blood increase abnormally or NO decrease DR spead up occurance and develope. This would affect DR seriously. Conclusion  ET、NO participate in occurrence and development of DR. After research profoundly into the relationship of ET、NO with the DR we hope to retard and prevent the occurrence of DR.

【Key words】endothelin; nitric oxide; physiological effects; diabetic retinopathy 

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿?。―M）眼部最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是四大致盲原因之一。ET和NO是兩種作用相反的血管活性物質(zhì)，影響眼底微循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)改變，在DR發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文就ET、NO的水平變化在DR發(fā)病中的作用作一論述。

1.  ET、NO的生理作用

1.1  ET是一種血管活性多肽，有21個(gè)氨基酸組成，目前發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)主要有ET-1、ET-2、ET-3  三種異形態(tài)，ET縮血管作用強(qiáng)度依次為ET-1≥ET-2≥ET-3，其中ET-1是唯一由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ET。ET-1分布于人眼視網(wǎng)膜血管、脈絡(luò)膜 、虹膜等眼內(nèi)組織，是人的眼動(dòng)脈的一個(gè)強(qiáng)有力的血管收縮因子。具有強(qiáng)烈的收縮血管、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、血小板聚集作用，參與眼疾狀態(tài)下的病理生理過程。在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞儲(chǔ)存微量的ET。在缺血缺氧及各種物理和細(xì)胞因子刺激下，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促使ET合成和釋放增加，使血漿ET水平增強(qiáng)⑴。

1.2  NO是氧化氮合酶（NOS）催化L—精氨酸（L—Arg）合成。NO通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，發(fā)揮生理效應(yīng)：松弛血管平滑肌，調(diào)節(jié)血流量，抑制血小板的聚集，抗平滑肌細(xì)胞增殖。

目前認(rèn)為在正常人體內(nèi)ET和NO是一對重要的局部收縮和舒張血管的血管活性物質(zhì)，保持著動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管管經(jīng)和局部血流量。當(dāng)血液中ET異常增加和（或）NO減少時(shí)，即破壞兩者之間的平衡‘而引起內(nèi)皮功能紊亂：血管收縮、血小板聚集、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)DR的發(fā)展⑵。因此ET、NO之間的動(dòng)態(tài)平衡對視網(wǎng)膜血液循環(huán)有重要意義。

2.  ET和NO水平變化與DR的關(guān)系

2.1  ET水平變化與DR的關(guān)系  在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮分泌物質(zhì)中，儲(chǔ)存微量ET與NO常保持相對平衡。在2型DM時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到各種物理和細(xì)胞因子的刺激，促使ET合成和釋放，使ET水平增強(qiáng)。鄭云會(huì)⑶實(shí)驗(yàn)資料顯示：2型DM組較健康對照組ET明顯升高，有DR并發(fā)癥組明顯高于無DR并發(fā)癥組。杜紅陽等⑷研究，觀察到NDR（2型DM）組，BDR（背景型DR）組均顯著高于對照組；NDR組、BDR組與POR（增殖型DR）組比較均具顯著性差異。此外PDR組與NDR組、BDR組相比，ET水平又明顯升高，提示血ET水平增加與DR發(fā)生發(fā)展有關(guān)。沈風(fēng)梅等⑸研究觀察到2型DM患者外周血中ET水平高于對照組，伴隨DM的發(fā)生、DR的出現(xiàn)及加重，ET漸次升高，提示ET水平增加與DR有關(guān)。此結(jié)果顯示：ET水平的增加與內(nèi)皮廣泛損害有關(guān)。與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其機(jī)理可能是：① 長期高血糖一方面直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血—視網(wǎng)膜屏障破壞，另一方面其糖基化終未產(chǎn)物AGEs增多，堆積于細(xì)胞內(nèi)引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞，血管通透性降低。內(nèi)皮細(xì)胞受損，促使ET大量合成和釋放，ET水平增強(qiáng)。② 高血糖使血中二脂酰甘油合成增加，激活蛋白激酶C（PKC），導(dǎo)致ET釋放增加。③ 糖尿病患者血液粘度高，血小板聚集，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，加重缺血、缺氧致ET釋放。④ DR患者眼底熒光造影可見大片毛細(xì)血管無灌注區(qū)，部分可見新生血管形成，說明內(nèi)皮細(xì)胞存在缺血損害，致ET大量釋放。由于ET大量增多，引起血管收縮、血管平滑肌細(xì)胞增殖、局部血流量降低、微循環(huán)障礙、毛細(xì)血管通透性增加，引起出血、滲出病變；同時(shí)大片毛細(xì)血管無灌注、閉塞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，刺激血管生長因子釋放，產(chǎn)生大量無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的新生血管⑹。因此DR得發(fā)展與局部產(chǎn)生的ET有關(guān)。

2.2  NO變化與DR的關(guān)系  有研究觀察到2型DM患者外周血中NO量明顯高于對照組。尤其是早期無DR組，以后又呈下降趨勢，提示血中NO含量變化與DR有關(guān)。研究表明，糖尿病的視網(wǎng)膜血流早期加快及血管通透性增高與NO增多有關(guān)，用NO抑制劑可使視網(wǎng)膜血流及血管通透性恢復(fù)正常。由于糖尿病患者高血糖，過量生成NO超氧化，表現(xiàn)出細(xì)胞毒性和組織損傷作用，損傷視網(wǎng)膜周細(xì)胞，這可能與DR早期病理改變—視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞喪失有關(guān)。NO與病程呈負(fù)相關(guān)，是隨病程改變而改變的指標(biāo)，NO早期升高為代償性，以后隨病程延長而逐漸下降。此與糖尿病時(shí)體內(nèi)氧自由基生成增多與NO反應(yīng)，使NO滅活；同時(shí)高血糖代謝產(chǎn)生的糖基化終未產(chǎn)物使NO滅活，因而NO減少，出現(xiàn)血管舒張功能紊亂，局部血流動(dòng)力學(xué)異常，引起內(nèi)皮損傷、血小板聚集、血栓形成、促進(jìn)微動(dòng)脈瘤形成；同時(shí)NO抗血管平滑肌細(xì)胞增殖的能力下降，促使新生血管形成，導(dǎo)致增殖性視網(wǎng)膜病變。因此增殖性視網(wǎng)膜病變可能與NO減少有關(guān)。

2.3  ET/NO比值在DR各階段的變化  沈風(fēng)梅等⑸研究結(jié)果顯示：ET/NO比值早期下降是NO升高所致，可能是DR早期視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張有關(guān)。晚期ET/NO比值升高，主要是ET增高，NO相對降低，出現(xiàn)血管收縮、視網(wǎng)膜缺血缺氧；血管平滑肌細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)、血小板聚集、血管內(nèi)血栓形成。兩者共同作用，加重缺血缺氧，促使血管生長因子釋放，導(dǎo)致增殖性視網(wǎng)膜病變。

3.  小結(jié)

綜上所述，說明ET、NO是體內(nèi)一對重要的局部舒縮血管活性物質(zhì)，在生理狀態(tài)下保持動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管的管徑和局部血流量。由于糖尿病患者、高血糖和血糖控制不良使ET水平升高，NO水平下降，DR時(shí)這種變化更明顯，提示血漿ET水平升高，NO水平下降與DR發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，隨著對NO、ET及其與DR關(guān)系的深入研究，有希望能延緩或阻止DR的發(fā)生發(fā)展。對DR的治療帶來新希望。

參考文獻(xiàn)

[1] Yanagisawa M, Kurihara S, Kimura S, et al. A novel vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells [J].Nature,1988,332:411.

[2] 馬利成，翟廣奇，朱旅云等.糖尿病視網(wǎng)膜病變血小板5-HT及血漿NO、ET的變化[J].實(shí)用糖尿病雜志，2007,2(5):20-21.

[3] 鄭云會(huì).內(nèi)皮素-1和一氧化氮/一氧化氮酶測定在2型糖尿病中的意義[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009,38(16):2040-2043.

[4] 杜紅陽，劉丹，付海燕.血漿ET-1、NO、vWF糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)關(guān)系研究[J].錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006,27(2):31-34.

[5] 沈風(fēng)梅，張德秀，雷云潔等.血漿內(nèi)皮素和一氧化氮與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系[J].西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,22(5):466-468.

[6] 張瓊，張士勝，閆焱.缺氧性視網(wǎng)膜病變患者血及玻璃體中NO和VEGF濃度的變化[J].國際眼科雜志，2010,10(8):1485-1487.